【本期要点】
Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）患儿内分泌异常需重点关注：丹麦大型队列研究提示，NF1患者罹患内分泌疾病的风险高于普通人群[1]，NF1患儿需要重点关注的内分泌系统并发症主要为青春期发育异常与生长激素缺乏，且合并视路胶质瘤（OPG）的患儿合并内分泌系统并发症的风险显著更高[2]。因此，临床需针对性加强高风险人群筛查[1]。
生长发育监测是早期干预的关键：美国儿科学会（AAP）指南明确要求，NF1患儿需从婴儿期至青春期和成年早期持续监测生长速率（每年1次），性早熟监测则从儿童早期开始，持续至青春期结束。结合基因检测、骨骼检查、眼科检查等多维度评估，避免因监测滞后延误干预时机[3]。
生长激素治疗需谨慎评估+严密监测：NF1患者作为易感人群，当前尚无高级别证据支持重组人生长激素（rhGH）在NF1矮小患儿中的常规应用，多项国际指南/指导性文件建议对NF1患者谨慎使用生长激素治疗，并进行持续的长期检测[4-5]。部分小样本研究显示生长激素可改善NF1患儿身高，且未显著增加神经纤维瘤进展风险[6]；若考虑 rhGH治疗，应在治疗前对患者基线情况进行充分评估，并在治疗期间每3-6个月随访监测相关指标等，动态平衡获益与风险[4,7-8]。
NF1作为一种常染色体显性遗传性疾病，可伴多系统受累[9]。其中，内分泌系统异常及其引发的生长发育问题，是目前临床关注的重点之一。“医学界”诚邀山东第一医科大学附属省立医院李桂梅教授围绕“NF1患儿伴身材矮小：生长激素治疗是否安全有效？”这一主题展开分享，重点探讨生长激素治疗的安全性管理，为临床诊疗提供参考。
NF1患者内分泌异常谱系广泛，需重点关注生长发育情况
丹麦一项基于全国人口登记库的大型队列研究则印证了NF1患者广泛的内分泌异常谱系。该研究纳入1977–2013年间丹麦国家患者登记库及RAREDIS数据库确诊的2467例NF1患者，以及20132名随机抽取、年龄和性别匹配的普通人群对照。结果显示NF1患者罹患各类内分泌疾病的风险升高，其中垂体疾病风险最高（HR=8.64，95%CI：6.18-12.08），青春期疾病（HR=7.11，95%CI：4.63–10.92）、性染色体异常（HR=5.99，95% CI：3.42–10.48）、肾上腺疾病（HR=4.86，95%CI：3.19–7.42）等紧随其后[1]。
在NF1患儿中，最常见的内分泌异常是青春期发育异常和生长激素缺乏，且视路胶质瘤（OPG）是重要的危险因素。葡萄牙里斯本肿瘤研究所一项回顾性分析共纳入181例NF1患儿，其中40.3%（73例）的患儿合并OPG，平均诊断年龄5.7±4.1岁。结果显示，在内分泌异常方面，青春期发育相关疾病最为常见，共22例（12.2%，95%CI：8.0%–17.6%），其中，OPG组患儿的发生率显著高于无OPG组（19.2% vs 7.4%，P=0.011）；生长激素缺乏症（GHD）居第二位，整体发生比例为18/181例（9.9%，95%CI：6.4%–15.2%），在OPG组患儿中也更为常见（17.8% vs 4.9%，P=0.004）[2]。
从上述数据中，不难看出NF1患儿的生长发育应是医生和家长的关注重点。AAP儿童NF1患者健康监测指南就明确建议对NF1患儿进行生长速率和性早熟监测：无论是婴儿期（28天-12个月），还是儿童早期（1-5岁）、晚期（5岁至青春期），以及青春期和成年早期均需每年监测一次生长速率；性早熟监测则从儿童早期开始，持续至青春期结束。此外，指南还规定了不同年龄段的骨骼检查、神经检查、眼科检查等多项监测内容，为早期发现生长异常及合并症提供了明确依据[3]。
表1 AAP儿童NF1患者健康监测指南中监测频率推荐[3]
生长激素治疗NF1身材矮小患者：谨慎使用+严密监测
▌NF1身材矮小相关疾病知识
如果监测过程中发现NF1患儿有矮小的情况，到底能不能用生长激素治疗呢？在回答这一问题之前，李桂梅教授先回顾了NF1身材矮小相关的疾病知识内容。首先是关于矮小的定义，其指的是在相似环境下，身高较正常的同种族、同年龄、同性别的人群身高均值低两个标准差（-2SD）以上或低于第三百分位以下[10]。每一个体的生长均有自己的生长速度，其生长轨迹会沿着一定的百分位数曲线进展，从生后起经婴儿期、儿童期和青春期达到不同的成人高度。
NF1患儿可能出现青春期身高生长速度下降，而且男性比女性更明显[11]。一项基于143名接受多次测量的NF1儿童绘制的身高增速图显示，7岁（女孩）和9岁（男孩）之前，NF1患儿其身高与正常儿童无明显差异，童年期身高增长速度基本正常；但进入青春期后，男孩生长突峰略提前且幅度减小，而女孩无此现象。总的来说，身高分布呈负偏态，提示仅部分NF1患儿存在生长受损，且该受损与疾病严重程度无关[12]。
对于NF1患者身材矮小的病因，李桂梅教授补充道，可能与合并视神经胶质纤维瘤等中枢神经系统肿瘤导致中枢性性早熟，使骨骺过早闭合；原发性或获得性GHD；脊柱侧凸等骨骼畸形；对注意力缺陷多动障碍的患者使用盐酸哌甲酯治疗等因素有关[9]。
▌生长激素治疗需科学权衡安全性与疗效
从安全性数据来看，国际生长激素数据库的大量数据验证了rhGH的长期安全性[13-14]。rhGH总体不良反应发生率低于3%，包括良性颅高压、甲状腺功能减退等[7]。2016年由生长激素研究协会（GRS）/欧洲儿科内分泌协会（ESPE）/美国儿科内分泌协会（PES）共同组织的研讨会上发布的《rhGH安全性研讨会立场文件：对儿童和成人rhGH治疗安全性的严格评价》探讨了在儿童和成人用rhGH治疗获批适应症对患者癌症发生风险的影响[4]：
表2 儿童和成人用rhGH治疗获批适应症对患者癌症发生风险的影响[4]
但该文件同时指出，对于“高风险”患者（尤其是儿童），包括已知存在固有癌症和早逝风险升高的综合征、疾病和突变（例如NF1、范科尼贫血或唐氏综合征），生长激素疗法的安全性目前尚缺乏明确的数据，应谨慎考虑，并与患者家属进行讨论[4]。2019美国临床内分泌协会（AACE）指南也提到，对于有单基因肿瘤综合征（如NF1）病史的患者，在考虑使用rhGH时应格外谨慎，因为这些患者未来可能更容易出现癌症[5]。
此外，神经纤维瘤中普遍表达生长激素受体（GHR）。有研究发现，合并丛状神经纤维瘤（pNF）的NF1患者中约80%存在GHR阳性表达[15]，另一项研究显示NF1相关神经纤维瘤中GHR阳性率为90%，高于散发性神经纤维瘤（37.5%）[16]。这提示，对于合并pNF的NF1患者来说，生长激素治疗可能具有一定风险。
但多项小样本研究也提供了积极参考。一项回顾性研究对102例接受生长激素治疗的NF1患者进行平均2.7年的随访，结果显示治疗第1年患儿身高增长速度从治疗前的4.2cm/年提高到7.1cm/年，身高标准差评分从-2.4提升至-1.9，且治疗期间皮肤型神经纤维瘤（cNF）或pNF的进展发生率与自然病程无显著差异[6]；不仅如此，在30例合并OPG的NF1患者中，也仅2例（7%）出现肿瘤进展，这一比例与未接受生长激素治疗的OPG患者的自然病程相似[6]。另一项纳入14例NF1矮小患儿的研究也发现，接受生长激素治疗的2例患儿未出现神经纤维瘤快速生长或恶变迹象[17]。
李桂梅教授提及，就目前证据而言，关于NF1身材矮小患者的治疗尚未达成共识，以下仅供参考：
促进儿童自然生长：如注重合理营养，保证充分睡眠，多去户外运动、接触新鲜空气和阳光，加强锻炼，保持健康快乐等。
积极病因治疗：针对不同病因导致的身材矮小，参照对应疾病国内外诊治指南进行积极诊治。
谨慎使用生长激素治疗：目前尚无生长激素在NF1人群中使用的高级别证据，当出现OPG、神经纤维瘤、NF1相关其他良恶性肿瘤、NF1其他系统并发症时，需要特别注意[4-5,7,15-16]。
在决定应用rhGH治疗时，应规避其治疗期间肿瘤发生风险。在治疗前，需对首诊1年后才用药、停药1年后再次用药的患者进行头颅MRI筛查；对有肿瘤家族史、颅咽管瘤术后2年内等高危人群，需详细询问病史、进行肿瘤相关筛查。治疗期间，需每3-6个月严密随访，监测视野、视力、颅内压升高症状[16]。
表3 规避rhGH治疗期间肿瘤发生风险的措施[4,7-8]
小结
NF1作为由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，临床表现多样，内分泌异常是其重要临床问题[2-3]。临床医生应重视NF1患儿的生长发育监测，警惕矮小患儿中NF1的可能性；对NF1患儿，尤其合并OPG的儿童，需进行仔细诊断和长期随访，早期诊治并发的内分泌疾病。鉴于NF1的多系统受累特点，多学科联合门诊能够为患儿提供长期、个体化、综合性诊疗随访。目前，NF1矮小患儿的治疗仍未形成统一共识，未来需更大样本、长期随访的临床研究进一步明确rhGH的适用人群与安全剂量，为临床决策提供更坚实的证据支持。
专家简介
李桂梅 教授
山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）首席专家、儿科二级岗位专家、主任医师，博士，博士生导师
国家卫生健康委药事管理及药物治疗学委员会委员
第15-17届中华儿科内分泌遗传代谢学组委员
中国医师协会青春期健康及医学专业委员会常委
中国妇幼保健协会儿童疾病和保健分会委员
中国儿童生长发育质控中心中原协作组组长
山东省医师协会青春期医学与健康专业委员会主任委员
山东省研究型医院协会儿童内分泌遗传代谢分会主委
山东省医师协会儿科内分泌专业委员会副主任委员
山东省医学会罕见疾病分会会员
山东省医师协会科普分会副主任委员，
山东省罕见疾病防治协会第三届理事会常务理事
Endocrine Society Journals中文版编委，中华实用儿科杂志编委，发育医学电子杂志编委
省医及山东省十佳女医师，省医工匠及名家，最美儿科医师
擅长诊治：下丘脑垂体疾病、矮小症、性早熟、糖尿病、CAH、特纳、甲低、甲亢、小胖威利、低磷性佝偻病、成骨不全、内分泌罕见病等
发表论文100篇，SCI收录论文80篇。主编儿科内分泌专著1、2版
获山东省科技进步一等奖1项，其他科技奖5项
本期受访专家：李桂梅教授
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。审批编码：CN-173793 过期日期：2026-03-05
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